治疗“绿色癌症”，智能细菌来帮忙******

　　◎实习记者 骆香茹

　　炎症性肠病虽然致死率较低，但长期以来，也面临着诊断困难和难以根治的问题，被称为“绿色癌症”。

　　近日，华东理工大学生物工程学院院长叶邦策教授及该院副教授周英团队在《细胞—宿主与微生物》上发表了一项研究成果。该团队开发了一株智能工程菌——i-ROBOT，可实现在体无创实时监测和记录炎症性肠病的发生与发展，并以自调控的给药模式缓解病症。

　　各色技术上阵诊断“绿色癌症”

　　炎症性肠病是胃肠道最常见的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。腹痛、腹泻、便血等是炎症性肠病主要的症状表现。

　　当前炎症性肠病的诊断方法在临床上主要有肠镜、电子微胶囊肠镜等。论文通讯作者叶邦策介绍，肠镜检查的好处是直观，可以观察到人体整个肠道的情况。“但肠镜检查是一项有创检查，在操作过程中难免损伤肠道黏膜，造成少量出血，引起被检者的不适感，患者依从性差。”叶邦策补充道，“也有无痛肠镜，但这种方式有一定风险，做这种检查前需要患者进行全身麻醉，对患有心脏病和肺部疾病的人来说，风险较大。”

　　电子微胶囊肠镜是近年来新兴的检查方式，叶邦策介绍，与传统肠镜相比，其对患者造成的痛苦更小、适应性更强，能检查传统肠镜无法到达的回肠、空肠等。但胶囊在消化道运动的过程中，无法人为控制其运动轨迹，其在消化道等位置会随机翻转，产生视觉盲区，有可能导致错过病变部位、延误病情等情况发生，且电子微胶囊肠镜的检查费用更高，给患者带来的经济压力更大。

　　智能工程菌是炎症性肠病的新兴诊断方式之一。叶邦策介绍，他们会提前3天将智能工程菌通过口服灌胃的方式送入小鼠体内，等肠炎造模给药结束后通过分析粪便中存在的智能工程菌的荧光信号和基因组DNA突变情况，确定肠道炎症发生、发展程度。

　　“智能工程菌在诊断灵敏性、便捷性以及成本上都具有无法比拟的优势，但目前仍仅能通过分析粪便样品来评估疾病的有无或严重程度，而难以实施在体原位诊断。”叶邦策表示，“此外，智能工程菌的生物安全性还需进一步加强。”

　　治疗方法从抗炎药物到智能活菌机器人

　　为了攻克炎症性肠病，专家们想了不少办法。过去，炎症性肠病的主要治疗方法是使用抗炎药物和免疫调节药物。叶邦策介绍，随着肠道微生物研究的深入，过去十年间，调节肠道微生态、使用智能活菌成为炎症性肠病的研究热点，创新研究不断涌现。

　　叶邦策团队开发的i-ROBOT是使用大肠杆菌Nissle1917作为底盘细胞进行改造的。叶邦策介绍，i-ROBOT能够感知低浓度的炎症标志物，具有诊断早期肠炎的潜力。同时，i-ROBOT还能记录疾病发生与发展的信息，帮助监测胃肠道健康状态。

　　当然，i-ROBOT的功能远不止于此。叶邦策表示，i-ROBOT还可以在病灶部位根据疾病的严重程度释放相应浓度的药物，在实现有效治疗的同时，又能避免因过度用药而产生的副作用。

　　“我们认为智能工程菌是智能活菌机器人的一种。”叶邦策补充道，“智能工程菌具备优异的感知和收集周围环境信息的能力，能够与周围环境进行互动，并能在特定时间和地点采取特定的行动。”

　　近年来，“粪便也能治病”的冷知识刷新了不少人的认知，通过粪菌移植治疗炎症性肠病也受到越来越多的关注。粪菌移植是将健康人的肠道菌群植入患者肠道，重建肠道微生态系统，以此治疗肠道疾病。粪菌移植成为炎症性肠病治疗的一种新选择。然而，叶邦策提醒道：“尽管有很多阳性的结果支持粪菌移植的可行性，但是目前一些安全性、伦理性问题尚未得到很好地解决，粪菌移植疗法还存在争议。”

　　发展交叉学科或可破解炎症性肠病诊疗难题

　　叶邦策介绍，当前，许多研究证明了智能工程菌具有在活体内诊断和治疗疾病的应用潜力，且智能工程菌逐步朝着智能化和临床应用性的方向发展。其中，功能稳定性、临床效力和安全性是决定智能工程菌能否成功应用于临床的关键。

　　叶邦策表示：“合成生物学为智能工程菌感应疾病标志物的种类及传感性能提供了很好的策略，然而仅仅依靠合成生物学难以解决所有问题。”

　　叶邦策认为，交叉学科的发展为此提供了新的契机，例如将合成生物学与材料和化学科学相结合，能够增强智能工程菌的定植性、靶向性和可控性，进而实现炎症部位的在体原位成像检测。

　　此外，智能工程菌的安全性也是限制其临床应用的重要因素，为了应对智能工程菌可能导致的抗性转移、代谢物毒性等问题，研究者们仍在优化技术方案，通过不使用抗性基因作为筛选标记、选择更安全的益生菌作为智能工程菌的底盘、进行细菌毒力因子的敲除、对逃逸细菌进行有效的控制和清除等策略，有针对性地解决相关难题。

　　谈到智能工程菌的应用前景时，叶邦策表示，从诊断的角度来说，如果智能工程菌能够通过临床试验，运用到炎症性肠病的临床治疗中，将打破传统肠道疾病的诊断模式，部分替代侵入性的肠镜检测，能让受检者在没有任何痛苦的情况下，诊断出其是否罹患炎症性肠病。

十问十答｜重磅！全面注册制来了！带来哪些影响？利好哪些板块******

　　文/陈康亮

　　靴子终于落地！

　　1日晚间，中国证监会就全面实行股票发行注册制涉及的《首次公开发行股票注册管理办法》等主要制度规则草案向社会公开征求意见。

　　历时4年之久，至此，全面实行股票发行注册制改革正式启动。作为资本市场关注度最高的“一号工程”，全面注册制的实施意味着什么？哪些细节值得关注？新规将带来哪些影响？利好哪些板块？

　　国是直通车综合官方和权威专家、机构观点，推出“十问十答”：

　　全面注册制是什么？

　　全面实行股票发行注册制的主要标志是：制度安排基本定型，覆盖全国性证券交易场所，覆盖各类公开发行股票行为。

　　在改革思路上，把握好“一个统一”“三个统筹”。“一个统一”，即统一注册制安排并在全国性证券交易场所各市场板块全面实行。“三个统筹”：一是统筹完善多层次资本市场体系；二是统筹推进基础制度改革；三是统筹抓好证监会自身建设。

　　全面注册制是如何“诞生”的？

　　中国人民大学原副校长吴晓求曾指出，2000年之前，中国的股票发行制度是行政审批制。2000年之后推行核准制，核准制与额度制、审批制相比有巨大的进步，开始重视专家在股票发行审核中的作用。

　　2018年11月，官方宣布在上海证券交易所设立科创板并试点注册制，标志着注册制改革进入启动实施阶段。2019年7月22日，首批科创板公司上市交易。

　　此后，党中央、国务院决定推进深圳证券交易所创业板改革并试点注册制，2020年8月24日正式落地。

　　2021年11月15日，北京证券交易所揭牌开市，同步试点注册制。

　　总的看，经过4年的试点，市场各方对注册制的基本架构、制度规则总体认同，资本市场服务实体经济特别是科技创新的功能作用明显提升，法治建设取得重大突破，发行人、中介机构合规诚信意识逐步增强，市场优胜劣汰机制更趋完善，市场结构和生态显著优化，具备了向全市场推广的条件。

　　全面注册制相较此前试点有何升级？

　　整合上交所、深交所试点注册制制度规则，制定统一的首次公开发行股票注册管理办法和上市公司证券发行注册管理办法，北交所注册制制度规则与上交所、深交所总体保持一致。交易所制定修订本所统一的股票发行上市审核业务规则。

　　这次改革的重中之重是上交所、深交所主板。改革后，主板要突出大盘蓝筹特色，重点支持业务模式成熟、经营业绩稳定、规模较大、具有行业代表性的优质企业。相应的，设置多元包容的上市条件，并与科创板、创业板拉开距离。主板改革后，多层次资本市场体系将更加清晰，基本覆盖不同行业、不同类型、不同成长阶段的企业。

　　主板主要服务于成熟期大型企业。科创板突出“硬科技”特色，发挥资本市场改革“试验田”作用。创业板主要服务于成长型创新创业企业。北交所与全国股转系统共同打造服务创新型中小企业主阵地。

　　全面注册制下，股票如何发行审核？

　　在充分听取市场意见的基础上，此次改革对发行上市审核注册机制做了进一步优化。

　　在交易所审核环节：交易所承担全面审核判断企业是否符合发行条件、上市条件和信息披露要求的责任，并形成审核意见。审核过程中，发现在审项目涉及重大敏感事项、重大无先例情况、重大舆情、重大违法线索的，及时向证监会请示报告。证监会对发行人是否符合国家产业政策和板块定位进行把关。

　　在证监会注册环节：证监会基于交易所审核意见依法履行注册程序，在20个工作日内对发行人的注册申请作出是否同意注册的决定。

　　全面注册制下，交易机制有何变化？

　　变化主要发生在主板。本次改革借鉴科创板、创业板经验，以更加市场化便利化为导向，进一步改进主板交易制度。主要措施：一是新股上市前5个交易日不设涨跌幅限制。二是优化盘中临时停牌制度。三是新股上市首日即可纳入融资融券标的，优化转融通机制，扩大融券券源范围。

　　需要说明的是，这次改革从主板实际出发，对两项制度未作调整。一是自新股上市第6个交易日起，日涨跌幅限制继续保持10%不变。主要考虑是，从实践经验看，主板存量股票及新股第6个交易日起波动率相对较低，10%的涨跌幅限制可以满足绝大部分股票的定价需求。二是维持主板现行投资者适当性要求不变，对投资者资产、投资经验等不作限制。

　　全面注册制如何把好“监督关”？

　　放管结合是注册制改革的题中应有之义。总的思路是，加强事前事中事后全过程监管，在“放”的同时加大“管”的力度，督促各市场主体归位尽职，营造良好市场生态。

　　在前端，坚守板块定位，压实发行人、中介机构、交易所等各层面责任，严格审核，严把上市公司质量关。实行注册制并不意味着放松质量要求，不是谁想发就发。

　　在中端，畅通强制退市、主动退市、并购重组、破产重整等多元退出渠道，促进上市公司优胜劣汰。严格实施退市制度，强化退市监管，健全重大退市风险处置机制。

　　在后端，保持“零容忍”执法高压态势。严厉打击欺诈发行、财务造假等严重违法行为，严肃追究发行人、中介机构及相关人员责任，形成强有力震慑。

　　全面注册制如何更好监督“公权力”？

　　在审核注册流程方面，建立分级把关、集体决策的内控机制，防范权力过于集中。

　　在业务监督方面，完善交易所权责清单，建立健全交易所内部治理机制。证监会加强对交易所审核工作的监督和考核，督促交易所提高审核质量。证监会内部也将强化内审部门对发行注册的业务监督。

　　在廉政监督方面，坚持和完善对交易所的抵近式监督和对发行审核注册的嵌入式监督，从严管理审核注册人员、“两委”委员，坚决整治政商“旋转门”。

　　下一步，将建立发行人廉洁承诺机制，深入推进中介机构廉洁从业建设，坚持受贿行贿一起查，让行贿人“一处违法、处处受限”。

　　过渡期如何安排？

　　1日，证监会发布《关于全面实行股票发行注册制前后相关行政许可事项过渡期安排的通知》称，自该通知发布之日起，中国证监会继续接收主板首次公开发行股票、再融资和并购重组申请。全面实行注册制前，中国证监会将按现行规定正常推进上述行政许可工作。

　　全面实行注册制主要规则发布之日起，中国证监会终止主板在审企业首次公开发行股票、再融资、并购重组的审核，并将相关在审企业的审核顺序和审核资料转交易所，对于已接收尚未完成受理的主板上市公司再融资、并购重组申请不再受理。

　　全面实行注册制主要规则发布之日起10个工作日后，交易所开始受理主板其他企业的首次公开发行股票、再融资、并购重组申请。

　　全面注册制有何影响？

　　海通证券首席经济学家荀玉根表示，一方面，全面注册制有利于改善 A股行业结构，在此前注册制改革试点的推动下，A股IPO项目数量和规模稳步提升，全面注册制下，随着越来越多新兴产业公司在A股上市，市场中“新经济”的比重进一步攀升，进而对我国产业转型升级趋势形成助力。

　　另一方面，全面注册制推行后 A股估值和交易结构或将进一步分化。过去小市值公司也具备可观的“壳价值”，注册制使“壳价值”被极大压缩，从而进一步加强上市公司股价表现与基本面的联系。借鉴美股与港股市场交易向龙头公司集中的趋势，随着注册制改革的全面深化， A股市场整体的交易结构或将持续偏向龙头公司，小盘股的估值溢价有望进一步压缩。

　　全面注册制利好哪些板块？

　　方正证券发布研报称，全面注册制落地利好券商，头部效应凸显。券商投行业务直接受益，全面注册制下，股票融资规模将会显著增加，带动投行业务收入提升，投行业务资源向头部券商集中现象明显，预计项目经验丰富的头部券商将更具竞争力；市场化定价更利好头部券商，券商投行由通道中介转向定价中介，投行实力更强的券商，更有机会获得优质企业资源，发行价更高，保荐费也就更高，同时由于跟投机制，合理定价及后续股价走势对于券商收益有较大影响；市场活跃度提升利好经纪业务、两融业务，预计伴随全面注册制落地，券商各业务条线收入将进一步增长。